Nintédanib 150 mg, capsule molle, boîte de 70

Dans le cadre de l'Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU) de cohorte, nintédanib est indiqué chez l'adulte dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) en cas de contre-indication, d'intolérance ou d'échec à la pirfénidone.

- Hypersensibilité au nintédanib, à l'arachide ou au soja, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

- Grossesse (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques).

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Dans les essais INPULSIS (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), la diarrhée a été l'événement gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté, survenant chez 62,4 % des patients traités par nintédanib contre 18,4 % de ceux recevant le placebo (voir rubrique Effets indésirables). Dans la majorité des cas la diarrhée était rapportée d'intensité légère à modérée et apparaissait dans les 3 premiers mois de traitement. La diarrhée a entraîné une réduction de la dose chez 10,7% des patients et l'arrêt du nintédanib chez 4,4% des patients.

La diarrhée doit être traitée dès l'apparition des premiers signes par la réhydratation et des médicaments anti-diarrhéiques (par exemple le lopéramide) ; elle peut nécessiter l'interruption du traitement. Le traitement par nintédanib peut être repris à une dose réduite (100 mg deux fois par jour) ou à la dose maximale recommandée (150 mg deux fois par jour). En cas de diarrhée sévère persistante malgré un traitement symptomatique, le traitement par nintédanib doit être arrêté. Les recommandations pour la prise en charge de la diarrhée sont présentées dans le tableau 1 ci-après.

Tableau 1 : Prise en charge de la diarrhée

*Se référer aux informations figurant dans le résumé des caractéristiques du produit

Nausées et vomissements

Les nausées et vomissements sont des effets indésirables gastro-intestinaux fréquemment rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Dans la plupart des cas, les nausées et vomissements ont été rapportés d'intensité légère à modérée. Les nausées ont conduit à l'arrêt du nintédanib chez 2,0 % des patients. Les vomissements ont conduit à l'arrêt chez 0,8 % des patients.

Si les symptômes persistent malgré une prise en charge adaptée (incluant un traitement antiémétique), une réduction de dose ou une interruption du traitement peuvent être nécessaires. Le traitement peut être repris à une dose réduite (100 mg deux fois par jour) ou à la dose maximale (150 mg deux fois par jour). En cas de symptômes sévères persistants, le traitement par nintédanib doit être arrêté.

Toxicité hépatique

La sécurité et l'efficacité du nintédanib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) ou sévère (Child Pugh C). Par conséquent, le traitement par nintédanib n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'administration de nintédanib a été associée à des élévations des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline, γGT), avec un risque potentiel supérieur chez les femmes. Les élévations des transaminases ont été réversibles après diminution de la dose ou arrêt du traitement par nintédanib. L'administration de nintédanib a également été associée à des élévations de la bilirubine.

Les transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et le taux de bilirubine doivent être mesurés avant l'initiation du traitement par nintédanib, puis surveillés une fois par mois au cours des 3 premiers mois de traitement, et ensuite tous les 3 mois au minimum. En cas d'augmentation des transaminases ≥ 3 x LNS, la dose devra être réduite ou le traitement interrompu. Le bilan biologique devra être étroitement surveillé au cours des 48 à 72 heures suivantes selon l'état clinique. En cas d'augmentation de transaminases ≥ 8 x LSN ou d'atteintes hépatiques sévères* ou d'association à des signes cliniques ou une symptomatologie évocatrice d'une atteinte hépatique (exemple ictère) le traitement devra être définitivement arrêté selon les recommandations décrites dans le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2 : conduite à tenir en cas d'augmentation des transaminases

*signes d'atteinte hépatique sévère : l'augmentation des transaminases hépatiques (ASAT ou ALAT ≥ 3 x LSN s'accompagnant de

- l'apparition d'une fatigue, de nausées, de vomissements, d'une douleur ou sensibilité dans le quadrant abdominal supérieur droit, d'une fièvre, d'une éruption et/ou d'une éosinophilie (> 5 %)

- ou d'un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN

- ou d'un INR > 1,5

Hémorragie

L'inhibition du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) peut être associée à une augmentation du risque hémorragique.

Dans les essais INPULSIS conduits avec le nintédanib, la fréquence de survenues de saignements était légèrement supérieure dans le groupe de patients traités par le nintédanib (10,3%) que dans le groupe placebo (7,8%). Les saignements les plus fréquemment rapportés étaient des épistaxis sans gravité. La fréquence de survenue des saignements graves était de faible et identique dans les 2 groupes étudiés (placebo : 1,4%; nintédanib: 1,3%)

Les patients présentant un risque hémorragique connu, y compris les patients ayant une prédisposition héréditaire aux saignements ou ceux recevant un traitement anticoagulant, n'étaient pas inclus dans les études INPULSIS. Par conséquent, le traitement par nintédanib chez ce type de patients ne sera envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs au risque potentiel de saignements. Une surveillance accrue est requise.

Risque thromboembolique artériel

Les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral n'ont pas été inclus dans les essais INPULSIS. Les événements thromboemboliques artériels ont été rares : 0,7 % des patients dans le groupe placebo et 2,5 % des patients dans le groupe traité par nintédanib. Bien que la fréquence des effets indésirables évoquant une atteinte cardiaque ischémique était du même ordre dans les 2 groupes, un pourcentage plus élevé de patients a présenté un infarctus du myocarde dans le groupe nintédanib (1,6 %) que dans le groupe placebo (0,5 %). La prudence est requise lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire, notamment une coronaropathie connue. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients développant des signes ou symptômes d'ischémie myocardique aiguë.

Risque thromboembolique veineux

Dans les essais INPULSIS, il n'a pas été observé d'augmentation du risque de thrombose veineuse chez les patients traités par nintédanib. En raison du mécanisme d'action du nintédanib, les patients peuvent présenter un risque plus élevé de thrombose veineuse.

Perforations gastro-intestinales

Dans les essais INPULSIS, il n'a pas été observé d'augmentation du risque de perforation gastro­intestinale chez les patients traités par nintédanib. Néanmoins, compte tenu du mécanisme d'action du nintédanib, les patients traités pourraient présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale. La prudence est requise lors du traitement de patients ayant précédemment subit une chirurgie abdominale. Le traitement par nintédanib doit débuter 4 semaines au minimum après une chirurgie abdominale. En cas de perforation gastro-intestinale, le traitement par nintédanib doit être arrêté définitivement.

Hypertension systémique:

L'administration de nintédanib peut augmenter la pression artérielle. La pression artérielle systémique doit être mesurée à intervalles réguliers et en fonction de l'état clinique

Cicatrisation des plaies

Il n'a pas été rapporté d'augmentation de la fréquence des troubles de la cicatrisation des plaies au cours des essais INPULSIS. Néanmoins, compte tenu de son mécanisme d'action, le nintedanib est susceptible d'altérer la cicatrisation des plaies. Aucune étude spécifique concernant l'effet du nintédanib sur la cicatrisation des plaies n'est disponible. Par conséquent, l'initiation ou la reprise d'un traitement par nintédanib ne doit être envisagé que lorsque la cicatrisation des plaies post chirurgicales est jugée cliniquement satisfaisante.

Administration concomitante de pirfénidone:

Le traitement concomitant par nintédanib et pirfénidone a été étudié dans une étude en groupes parallèles chez des patients japonais atteints de fibrose pulmonaire idiopathique. Vingt-quatre patients ont été traités pendant 28 jours avec 150 mg de nintédanib deux fois par jour. Chez 13 d'entre eux, le nintédanib a été associé à un traitement chronique par pirfénidone aux doses standards, les 11 autres patients étaient traités par nintédanib seul. En raison de la courte durée de l'exposition concomitante des 2 produits et du faible nombre de patients inclus, aucune conclusion ne peut être tirée sur la sécurité et l'efficacité de cette association.

Effet sur l'intervalle QT

Il n'a pas été mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT avec nintédanib au cours des essais cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Certains autres inhibiteurs de la tyrosine kinase étant connus pour exercer un effet sur l'intervalle QT, le nintédanib doit être administré avec prudence chez les patients à risque d'allongement du QTc.

Réaction allergique

Les produits alimentaires contenant du soja peuvent induire des réactions allergiques, qui peuvent être des réactions anaphylactiques sévères. Le risque de réactions allergiques sévères au soja est augmentée chez les patients présentant une allergie aux protéines d'arachide.

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le nintédanib a été étudié dans des essais cliniques ayant porté sur 1 529 patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Les données de sécurité d'emploi mentionnées ci-dessous reposent sur les deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez un total de 1 061 patients ayant comparé le traitement par nintédanib 150 mg deux fois par jour au placebo pendant 52 semaines (INPULSIS-1 et INPULSIS-2).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l'utilisation du nintédanib incluent la diarrhée, les nausées et les vomissements, les douleurs abdominales, la perte d'appétit, la perte de poids et l'augmentation des enzymes hépatiques.

Pour le traitement des effets indésirables sélectionnés, voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau ci-dessous résume les effets indésirables par système classe organe MedDRA et catégorie de fréquence.

Le tableau 3 résume les fréquences des effets indésirables rapportés dans les groupes de patients traités par nintédanib (638 patients) dans les deux essais cliniques de Phase III contrôlés versus placebo pendant 52 semaines.

Les catégories de fréquence de survenue sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 3 :      Résumé _ des effets indésirables par catégorie de fréquence

Description des effets indésirables sélectionnés

Diarrhée

La survenue de diarrhée a été rapportée chez 62,4 % des patients traités par nintédanib. L'événement a été rapporté d'intensité sévère chez 3,3 % des patients traités par nintédanib. Dans plus de 2/3 des cas, la diarrhée est apparue au cours des trois premiers mois de traitement. La diarrhée a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 4,4 % des patients; dans les autres cas, elle a régressé avec un traitement anti-diarrhéique, une réduction de dose de nintédanib ou l'interruption du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Augmentation des enzymes hépatiques

Des augmentations des enzymes hépatiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ont été rapportées chez 13,6 % des patients traités par nintédanib. Les augmentations des enzymes hépatiques ont été réversibles et n'ont pas été associées à des signes cliniques d'atteinte hépatique.

Pour plus d'informations sur les populations spécifiques, les recommandations de conduite à tenir et d'adaptation de doses requises en cas de diarrhée et d'élévation des enzymes hépatiques, voir également les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Posologie et mode d'administration.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés doit être faite selon les recommandations de la section 3 du Protocole d'Utilisation Thérapeutique et de recueil des données de l'ATU de cohorte.

AVANT la  mise en route du TRAITEMENT : un test de grossesse doit être effectué.
SURVEILLANCE :
- Mesurer les transaminases hépatiques et le taux de bilirubine avant l'initiation du traitement, puis une fois par mois au cours des trois premiers mois de traitement, et ensuite tous les trois mois au minimum.
- Mesurer à intervalles réguliers et en fonction de l'état clinique du patient la pression artérielle pendant le traitement.
CHIRURGIE ABDOMINALE récente : attendre 4 semaines au minimum avant de débuter le traitement par nintédanib.

FEMME en AGE de PROCREER : utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement au moins 3 mois après la dernière prise de nintédanib.
PRUDENCE en cas d'utilisation de machines ou de conduite de véhicules.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du nintédanib chez les femmes enceintes, mais les études précliniques conduites chez des animaux ont montré un effet tératogène et délétère. Le nintédanib peut induire un risque pour le foetus humain (voir rubrique Données de sécurité précliniques.). Par conséquent, le nintédanib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Un test de grossesse doit être effectué avant le traitement par nintédanib.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées que la grossesse doit être évitée lors du traitement par nintedanib. Il doit leur être recommandé d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et au moins 3 mois après la dernière prise de nintedanib. En l'absence de donnée sur une éventuelle interaction avec les contraceptifs hormonaux qui pourrait retentir sur leur efficacité une contraception mécanique doit être ajoutée.

Si une grossesse débute au cours du traitement par nintédanib, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus. L'arrêt du traitement par nintédanib doit être envisagé.

Allaitement

Il n'existe aucune information sur l'excrétion du nintédanib et de ses métabolites dans le lait humain. Les études précliniques ont montré que de petites quantités de nintédanib et de ses métabolites (≤ 0,5 % de la dose administrée) sont secrétées dans le lait des rates pendant la lactation.

Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons humains allaités n'est pas exclu. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par nintédanib.

Fertilité

Au vu des résultats des études précliniques, il n'a pas été observé d'altération de la fertilité des animaux mâles traités par nintédanib (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les études de toxicité subchronique et chronique chez le rat, n'ont pas mis en évidence d'effet délétère sur la fertilité des femelles avec un niveau d'exposition systémique comparable à celui obtenu à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de 150 mg deux fois par jour (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

P-glycoprotéine (P-gp)

Le nintédanib est un substrat de la P-gp (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Dans une étude d'interaction médicamenteuse, l'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur de la P-gp, a augmenté l'ASC et la Cmax du nintédanib respectivement d'un facteur 1,61 et 1,83. Dans une étude spécifique d'interaction médicamenteuse, l'administration concomitante de rifampicine, un puissant inducteur de la P-gp, a entrainé une baisse de l'ASC et de la Cmax du nintédanib respectivement de 50,3 % et de 60,3 % comparativement à l'administration de nintédanib seul. Par conséquent, la prudence est requise en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp (par exemple, le kétoconazole ou l'érythromycine ou la cyclosporine) en raison du risque d'augmentation de l'exposition systémique au nintédanib et en conséquence de réactions d'intolérance nécessitant une surveillance accrue. La survenue d'effets indésirables peut nécessiter l'interruption du traitement, une réduction de dose, ou l'arrêt définitif du traitement par nintédanib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les puissants inducteurs de la P-gp (par exemple: la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis) peuvent réduire l'exposition systémique au nintédanib. Il convient d'utiliser une alternative médicamenteuse avec un médicament dénué d'effet inducteur de la P-gp.

Enzymes des cytochromes (CYP)

Le métabolisme du nintédanib ne fait intervenir les voies du CYP que dans une faible mesure. Le nintédanib et ses métabolites, dérivés acide glucuronidé BIBF 1202 et le BIBF 1202, n'ont pas eu d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes du CYP dans les études précliniques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le risque d'interactions médicamenteuses avec le nintédanib par interaction au niveau de la voie métabolique du CYP est donc considéré comme peu probable.

Contraceptifs hormonaux

Le risque d'interactions du nintédanib avec les contraceptifs hormonaux n'a pas été étudié.

Le traitement par nintédanib doit être instauré par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique.

Posologie

La dose maximale recommandée de nintédanib est de 150 mg deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle.

La posologie de 100 mg deux fois par jour est destinée seulement aux patients intolérants à la dose de 150 mg deux fois par jour.

En cas d'oubli d'une prise de nintédanib, le traitement sera poursuivi sans administrer de dose supplémentaire pour compenser l'oubli.

Adaptations posologiques

En cas d'effets indésirables (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables), la dose du nintédanib peut être réduite à 100 mg 2 fois par jour ou le traitement interrompu jusqu'à ce que ce(s) effet(s) indésirable(s) soient résorbés. Le traitement par nintédanib peut être ensuite repris à 150 mg deux fois par jour ou à la dose réduite de 100 mg deux fois par jour. En cas d'intolérance à la dose de 100 mg deux fois par jour, le traitement devra être arrêté.

En cas d'interruption due à une élévation des transaminases (ASAT ou ALAT) > 3 x LSN, le traitement par nintédanib peut être réintroduit une fois les transaminases revenues aux valeurs initiales et ce, à une dose réduite (100 mg deux fois par jour), pouvant par la suite être augmentée jusqu'à la dose maximale (150 mg deux fois par jour) en fonction de la tolérance (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Populations spécifiques:

Sujets âgés (plus de 65 ans)

Dans l'ensemble, il n'a pas été observé de différences en termes de sécurité et d'efficacité chez les patients âgés. Il n'y a pas lieu a priori de prévoir un ajustement de la posologie en fonction de l'âge. Les patients de 75 ans et plus, sont plus susceptibles de nécessiter une réduction de dose pour diminuer les effets indésirables (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Lors d'une administration unique, moins de 1 % de la quantité de nintédanib est excrétée par les reins (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n'ont pas été étudiées chez des patients atteints d' une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min).

Insuffisance hépatique

Le nintédanib est principalement éliminé par excrétion biliaire/fécale (> 90 % ; voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Au vu des données cliniques disponibles, il n'y a pas lieu de prévoir un ajustement de la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La sécurité et l'efficacité du nintédanib n'ont pas été étudiées chez des patients présentant une insuffisance hépatique de grade Child Pugh B et C. Par conséquent, le traitement par nintédanib n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) et sévère (Child Pugh C).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du nintédanib n'ont pas été étudiées dans la population pédiatrique. Il n'y a pas de données disponibles.

Mode d'administration
Voie orale.

Les capsules doivent être prises au moment d'un repas, avalées avec un verre d'eau, sans être mâchées ou écrasées.

3 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

Il n'existe pas d'antidote spécifique du nintédanib. Un surdosage a été rapporté chez deux patients ayant reçu un maximum de 600 mg deux fois par jour pendant huit jours au cours des études cliniques en oncologie. Les effets indésirables observés correspondaient au profil de sécurité connu du nintédanib : augmentation des enzymes hépatiques et symptômes gastro-intestinaux. Ces effets indésirables se sont résorbés après arrêt du traitement. Dans les essais INPULSIS, un patient a été exposé accidentellement à une dose de 600 mg par jour pendant un total de 21 jours. Un événement indésirable non grave (rhinopharyngite) est survenu et a guéri au cours de la période d'administration de la dose incorrecte, sans apparition d'autres événements rapportés. En cas de surdosage, le traitement doit être interrompu et une prise en charge adaptée doit être instaurée.

Classe pharmacothérapeutique: autre produit du système respiratoire.

Mécanisme d'action

Le nintédanib est une molécule de faible poids moléculaire exerçant un effet inhibiteur sur les récepteurs des tyrosines kinases avec pour cibles principales : les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) α et β, les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) 1-3 et les récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) 1-3. Le nintédanib se lie de manière compétitive au site de fixation de l'ATP de ces récepteurs inhibant ainsi les cascades de la signalisation intracellulaires de la prolifération, la migration et la transformation des fibroblastes en myofibroblastes impliqués dans le développement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). En outre, le nintédanib inhibe les kinases Flt-3 (Fms-like tyrosine-protein kinase), Lck (lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase),, Lyn tyrosine-protein kinase lyn) et Src (proto-oncogène tyrosine-protein kinase src).

Effets pharmacodynamiques

Le nintédanib inhibe l'activation des cascades de signalisation induites par le FGFR et le PDGFR qui jouent un role important dans la prolifération, la migration et la différentiation des fibroblastes/myofibroblastes pulmonaires, qui sont les cellules caractéristiques de la fibrose pulmonaire idiopathique. L'effet de l'inhibition du VEGFR par le nintédanib et de son activité anti-angiogénique, sur le développement de la fibrose pulmonaire idiopathique n'est pas totalement élucidé à l'heure actuelle. Dans les modèles précliniques de fibrose pulmonaire, le nintédanib a montré une forte activité anti-fibrotique et anti-inflammatoire. Le nintédanib inhibe la prolifération, la migration et la transformation en myofibroblastes des fibroblastes pulmonaires provenant de patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité clinique du nintédanib a été étudiée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique dans deux études de phase III de schéma identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, (INPULSIS-1 (1199.32) et INPULSIS-2 (1199.34)). Les patients qui présentaient une CVF < 50 % de la valeur théorique ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO, corrigée selon l'hémoglobine) < 30 % de la valeur théorique, n'ont pas été inclus dans ces essais. Les patients ont été randomisés selon un rapport 3:2 pour recevoir un traitement par nintédanib 150 mg ou par placebo, deux fois par jour pendant 52 semaines.

Le critère de jugement principal était le déclin annuel de la capacité vitale forcée (CVF). Les critères secondaires étaient la variation du score total du questionnaire SGRQ (Saint George's Respiratory Questionnaire) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale et le délai avant la survenue de la première exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique.

Taux annuel de déclin de la CVF

Le déclin de la CVF (en ml) sur la période de 52 semaines de l'étude a été significativement réduit chez les patients recevant le nintédanib comparativement aux patients recevant le placebo. L'effet du traitement était concordant entre les deux essais. Voir le Tableau 4 pour les résultats de chacune des études et l'analyse groupée. .

Tableau 4 :      Taux annuel de déclin de la CVF (ml) dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour ces essais groupés - population traitée

La robustesse des résultats en termes de réduction du déclin annuel de la CVF avec nintédanib a été vérifiée par toutes les analyses de sensibilité prédéfinies.

Dans l'analyse primaire, les données manquantes ont été imputées en prenant pour hypothèse un déclin de la CVF après la dernière valeur observée similaire au déclin mesuré chez les autres patients du groupe de traitement correspondant. Dans une analyse de sensibilité ayant imputé les données manquantes à la 52^ème semaine par la valeur du déclin de la CVF mesuré dans le groupe placebo, la différence ajustée du taux annuel de déclin entre le nintédanib et le placebo était de 113,9 ml/an (IC à 95 % 69,2 ; 158,5) dans INPULSIS-1 et de 83,3 ml/an (IC à 95 % 37,6 ; 129,0) dans INPULSIS-2.

En outre, des effets similaires ont été observés sur d'autres critères d'évaluation liés à la fonction pulmonaire, tels que la variation de la CVF à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale et les analyses en répondeurs en termes de CVF, confirmant les effets du nintédanib sur le ralentissement de la progression de la maladie.

Analyse des répondeurs en termes de CVF

Dans les deux essais INPULSIS, la proportion de répondeurs en termes de CVF, définis comme les patients présentant un déclin de la CVF exprimée en % de la valeur théorique, ne dépassant pas 5 % (un seuil indicateur du risque accru de mortalité dans la FPI), était significativement supérieure dans le groupe nintédanib par rapport au placebo. Des résultats similaires ont été observés dans les analyses utilisant un seuil de 10 %. Voir le Tableau 5 pour les résultats individuels et groupés des études.

Tableau 5:       Proportion de répondeurs en termes de CVF à 52 semaines dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour ces essais groupés - population traitée

¹Les patients répondeurs sont définis comme ceux ne présentant pas de diminution de la CVF à 52 semaines de plus de 5 % ou supérieure à 10 % de la CVF (mesurée en % de la valeur théorique). ²Basé sur une régression logistique.

Délai d'apparition d'une détérioration de la CVF (≥ 10 % de déclin de la CVF ou décès)
Dans les deux essais INPULSIS, le risque de détérioration de la CVF était réduit de manière statistiquement significative chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo. Dans l'analyse groupée, le risque relatif était de 0,60, indiquant une réduction de 40 % du risque de progression de la maladie chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo.

Tableau 6 :     Fréquence des patients avec ≥ 10 % de déclin de la CVF ou patients décédés au

cours des 52 semaines et délai d'apparition d'une détérioration de la CVF dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et analyse des données groupées- Population traitée

Variation du score total SGRQ, a la semaine 52 par rapport a la valeur à l inclusion

Le score total du questionnaire SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire), mesurant la qualité de vie liée à la santé (HRQoL), a été analysé à 52 semaines.

Dans l'essai INPULSIS-2, l'augmentation du score SGRQ par rapport à l'inclusion était plus importante dans le groupe placebo que dans le groupe de patients traités par nintédanib 150 mg deux fois par jour, ce qui traduit une détérioration du score de qualité de vie moindre dans le groupe nintedanib. La différence entre les 2 groupes étaient statistiquement significative : (-2,69 ; IC à 95 % : -4,95 ; -0,43 ; p = 0,0197).

Dans l'essai INPULSIS-1, l'augmentation du score total de SGRQ à la semaine 52 par rapport à la semaine 52 était comparable entre les groupes nintédanib et placebo (différence entre les groupes de traitement : -0,05 ; IC à 95 % : -2,50 ; 2,40 ; p = 0,9657). Dans l'analyse groupée des essais INPULSIS, la variation moyenne de SGRQ estimée à la semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion était plus faible dans le groupe nintédanib (3,53) que dans le groupe placebo (4,96), avec une différence entre les groupes de traitement de -1,43 (IC à 95 % : -3,09 ; 0,23 ; p = 0,0923). D'une manière générale, l'effet du nintédanib sur la qualité de vie liée à la santé telle que mesurée par le score total SGRQ est modeste, indiquant moins d'aggravation qu'avec le placebo.

Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la FPI :

Dans l'essai INPULSIS-2, le risque de survenue de la première exacerbation aiguë de la FPI au cours des 52 semaines était significativement réduit chez les patients recevant le nintédanib par rapport au placebo Dans l'essai INPULSIS-1 il n'a pas été observé de différence entre les groupes de traitement.

Dans l'analyse groupée des essais INPULSIS, un risque numériquement inférieur de survenue de la première exacerbation aiguë a été observé chez les patients recevant le nintédanib par rapport au placebo. Voir le Tableau 7 ci-dessous pour les résultats individuels et groupés des études.

Tableau 7:       Délai de survenue de la première exacerbation aiguë au cours des 52 semaines évalué à partir des événements déclarés par l'investigateur dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2, et analyse des données groupées - population traitée

Toutes les exacerbations aiguës rapportées par les investigateurs en tant qu'événement indésirable ont été évaluées en aveugle par un comité spécifique. Une analyse de sensibilité prédéfinie a été réalisée par le comité sur le délai de survenue de la première exacerbation aiguë « suspectée » ou « confirmée » de la FPI à partir des données groupées des é études.. La fréquence des patients présentant au moins une exacerbation de FPI au cours des 52 semaines était plus faible dans le groupe nintédanib (1,9 % des patients) que dans le groupe placebo (5,7 % des patients). Le risque relatif (RR) de survenue d'exacerbations estimé à partir des données groupées des 2 essais était de 0,32 (IC à 95 % : 0,16, 0,65 ; p = 0,0010) traduisant un risque de présenter une première exacerbation aiguë de la FPI inférieur, de manière statistiquement significative, dans le groupe nintédanib par rapport au groupe placebo.

Analyse de la survie

Dans l'analyse groupée prédéfinie des données issues des essais INPULSIS, le taux de mortalité globale au cours des 52 semaines était inférieur dans le groupe nintédanib (5,5 %) comparativement au groupe placebo (7,8 %). L'analyse du délai de survenue du décès a conduit à un risque relatif (RR) non significatif de 0,70 (IC à 95% : 0,43 ; 1,12 ; p = 0,1399). Les résultats de tous les critères d'évaluation liés à la survie (comme la mortalité sous traitement et la mortalité de causes respiratoires) ont montré une tendance numériquement en faveur du nintédanib.

Tableau 8 : Mortalité toutes causes confondues sur 52 semaines dans les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et analyse des données groupées - Population traitée

Données complémentaires d'efficacité a partir des résultats de l'essai de phase II (1199.30) avec le nintédanib 150 mg deux fois par jour

Cet essai de phase II de recherche de dose, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, en 5 groupes parallèles a comparé l'administration de différentes doses de nintédanib jusqu'à 150 mg deux fois par jour pendant 52 semaines.

Le déclin de la CVF au cours des 52 semaines (critère de jugement principal), était inférieur dans le groupe nintédanib (-0,060 L/an, N = 84) par rapport au groupe placebo (-0,190 L/an, N = 83). La différence estimée entre les groupes de traitement était de 0,131 L/an (IC à 95 % 0,027; 0,235) et était statistiquement significative (p = 0,0136).

La moyenne estimée de la variation du score total SGRQ à 52 semaines par rapport à la valeur initiale était de 5,46 pour le placebo, indiquant une détérioration de la qualité de vie liée à la santé et de -0,66 pour le nintédanib, indiquant une stabilité de la qualité de vie liée à la santé. La différence moyenne estimée pour le nintédanib par rapport au placebo était de -6,12 (IC à 95 % : -10,57, -1,67 ; p = 0,0071).

Le nombre de patients présentant des exacerbations aiguës de la FPI au cours des 52 semaines était plus faible dans le groupe nintédanib (2,3 %, N = 86) que dans le groupe placebo (13,8 %, N= 87). Le risque relatif estimé du nintédanib par rapport au placebo était de 0,16 (IC à 95 % 0,04, 0,71 ; p = 0,0054).

Intervalle QT

Dans une étude menée chez des patients atteints de cancer du rein à cellules claires, les mesures de QT/QTc ont été enregistrées et ont montré qu'une dose orale unique de 200 mg de nintédanib ainsi que des doses orales multiples de 200 mg de nintédanib administrées deux fois par jour pendant 15 jours ne prolongeaient pas l'intervalle QTcF.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le nintédanib dans la fibrose pulmonaire idiopathique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration orale de nintédanib en capsule molle de gélatine entre 0,5 à 8 h après une prise alimentaire, les concentrations plasmatiques maximales de nintédanib ont été atteinte en environ 2 à 4 h. La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg était de 4,69 % (IC à 90 % : 3,615 - 6,078) chez des volontaires sains. L'absorption et la biodisponibilité sont diminuées par les effets de transporteur et un métabolisme de premier passage important. L'augmentation de l'exposition systémique était proportionnelle à la dose avec les posologies comprises entre 50 et 450 mg une fois par jour et entre 150 et 300 mg deux fois par jour. L''état d'équilibre des concentrations plasmatiques a été atteint au plus tard dans la semaine suivant l'administration.

Après une prise alimentaire, l'exposition au nintédanib était augmenté d'environ 20 % par rapport à son administration à jeun (IC : 95,3 - 152,5 %) et l'absorption était retardée (tmax médian à jeun : 2,00 h ; avec des aliments : 3,98 h).

Distribution

Le nintédanib a une cinétique d'élimination au moins biphasique. Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution observé pendant la phase terminale était important (Vss : 1 050 l; CV : 45,0 % ). La liaison protéique in vitro du nintédanib dans le plasma humain est élevée: 97,8 %. L'albumine sérique est considérée comme étant la protéine de liaison majeure. Le nintédanib est distribué préférentiellement dans le plasma, avec un rapport entre sang et plasma de 0,869.

Métabolisme

Le métabolisme du nintédanib est principalement l'hydrolyse par des estérases, conduisant à la formation de métabolite principal BIBF 1202 porteur d'un radical acide libre. Le BIBF 1202 subit ensuite une glucuronidation en BIBF 1202 glucuronidé par les enzymes de type UGT, à savoir les UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 et UGT 1A10.

Le métabolisme du nintédanib ne fait intervenir les voies du CYP que dans une faible mesure et le CYP 3A4 est la principale enzyme impliquée. Le principal métabolite dépendant du CYP n'a pas pu être détecté dans le plasma dans l'étude ADME chez l'homme. In vitro, le métabolisme dépendant du CYP représentait environ 5 %, contre environ 25 % pour l'hydrolyse de l'ester.

Le nintédanib, BIBF 1202 et le BIBF 1202 glucuronide n'ont pas non plus inhibé ou induit les enzymes CYP dans les études précliniques. Aucune interaction médicamenteuse n'est donc attendue entre le nintédanib et les substrats des CYP, les inhibiteurs des CYP ou les inducteurs des CYP.

Élimination

La clairance plasmatique totale après perfusion intraveineuse était élevée (CL : 1 390 ml/min, CV: 28,8 %). L'excrétion urinaire du médicament inchangé dans les 48 h représentait environ 0,05 % de la dose (CV: 31,5 %) après administration orale et environ 1,4 % de la dose (CV: 24,2 % ) après administration intraveineuse ; la clairance rénale était de 20 mL/min (CV : 32,6 % ). Après administration orale de [¹⁴C] nintédanib la présence d'élément radioactif a été retrouvée en majorité dans les selles témoignant d'une excrétion majoritairement fécale/biliaire (93,4 % de la dose, CV: 2,61 %). La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale était faible (0,649 % de la dose, CV: 26,3 %). La dose récupérée était considérée comme totale (supérieure à 90 %) dans les 4 jours suivant l'administration. La demi-vie terminale du nintédanib était comprise entre 10 et 15 h (CV % : environ 50 %).

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du nintédanib peut être considérée comme linéaire (les données en doses uniques peuvent être extrapolées à l'administration en doses multiples). Le facteur d'accumulation lors de l'administration multiple était de 1,04 pour la Cmax et de 1,38 pour I'ASC_ז. Les concentrations minimales de nintédanib sont restées stables pendant plus d'un an.

Transport

Le nintédanib est un substrat de la P-gp. Voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. pour le potentiel d'interaction médicamenteuses. Il a été montré que le nintédanib n'est pas un substrat ni un inhibiteur des OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ou MRP-2 in vitro. Le nintédanib n'est pas non plus un substrat du BCRP. Seul un faible potentiel d'inhibition sur l'OCT-1, la BCRP et la P-gp a été observé in vitro, ce qui est considéré comme de faible importance clinique. Cela s'applique également au nintédanib en tant que substrat de l'OCT-1.

Analyse de pharmacocinétique de population dans des populations spécifiques

Les propriétés pharmacocinétiques du nintédanib étaient similaires chez les volontaires sains, les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique et les patients atteints de cancer. Au vu des résultats issues d'une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique et de cancer bronchique non à petites cellules (N = 1 191) et d'autres investigations, l'exposition au nintédanib n'a pas été influencée par le sexe (après correction pour en fonction du poids corporel), l'insuffisance rénale légère et modérée (estimée par la clairance de la créatinine), la consommation d'alcool ou le génotype de la P-gp. L'analyse pharmacocinétique de population (PKpop) a indiqué des effets modérés de l'âge, du poids corporel et de l'origine ethnique sur l'exposition au nintédanib, qui sont décrits ci-dessous. Compte tenu de l'importante variabilité interindividuelle desexpositions, les effets modérés observés ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Âge

L'exposition au nintédanib augmente de façon linéaire avec l'âge. L'ASC_ז,ss  a diminué de 16 % pour un patient âgé de 45 ans et augmentée de 13 % pour un patient âgé de 76 ans par rapport à un patient de 62 ans. La tranche d'âge couvert par l'analyse allait de 29 à 85 ans ; environ 5 % de la population avaient plus de 75 ans. Selon un modèle d'analyse pharmacocinétique de population, une augmentation de l'exposition au nintédanib d'approximativement 20 - 25 % a été observée chez les patients de 75 ans et plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations pédiatriques.

Poids corporel

Une corrélation inversement proportionnelle a été observée entre le poids corporel et l'exposition systémique au nintédanib. L'ASC_ז,ss  a augmenté de 25 % chez un patient de 50 kg (5^ème percentile) et diminué de 19 % chez un patient de 100 kg (95^ème percentile) par rapport à un patient de poids médian de 71,5 kg.

Origine ethnique

La moyenne géométrique de l'exposition au nintédanib était plus élevée de 33 % chez les patients chinois, taïwanais et indiens, et plus faible de 22 % chez les patients coréens, comparé aux patients caucasiens (après correction en fonction du poids corporel). Les données obtenues chez les patients noirs sont très limitées, mais du même ordre que celles observées chez les patients caucasiens.

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques concernant le nintédanib ont été recueillies chez des patients présentant une augmentation des taux d'ASAT, d'ALAT et de bilirubine. Une tendance à l'augmentation de l'exposition systémique a été observée chez les patients ayant des valeurs d'ASAT et d'ALAT (jusqu'à 10x LSN) et de bilirubine (jusqu'à 1,5x LSN) élevées lors de l'inclusion, comparativement aux patients ayant des taux normaux d'ASAT, d'ALAT et de bilirubine. Chez les patients ayant des taux d'ALAT ou d'ASAT > 10x LSN et des taux de bilirubine > 1,5x LSN, les données étaient trop limitées pour conclure.

Traitement concomitant par pirfénidone

Dans une petite étude en groupes parallèles conduites chez des patients japonais atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, 13 patients ont reçu du nintédanib associé à un traitement chronique avec des doses standard de pirfénidone et 11 patients ont reçu du nintédanib seul. Cette étude à mis en évidence une diminution de l'exposition systémique au nintedanib chez les patients traités par l'association comparativment à ceux traités par le nintédanib seul, l'ASC et la Cmax des concentrations en nintedanib étaient diminuée respectivement de 68,3 % et la Cmax de 59,2 %. Le nintédanib n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la pirfénidone (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le nintédanib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient d'avertir les patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines durant le traitement par nintédanib.

Toxicité générale

Les études de toxicité après administration unique chez des rats et des souris ont montré un faible potentiel de toxicité aigu du nintédanib. Dans les études de toxicité après administration répétée chez le rat, les effets observés (tels que épaississement des plaques épiphysaires, lésions des incisives) étaient essentiellement liés au mécanisme d'action (c'est-à-dire à l'inhibition du VEGFR-2) du nintédanib. Ces modifications ont été observées avec d'autres inhibiteurs du VEGFR-2 et peuvent être considérées comme des effets de classe.

Des diarrhées et vomissements associés à une réduction de la consommation alimentaire et à une perte de poids ont été observés dans les études de toxicité à dose répétée dans des espèces animales non rongeurs.

Il n'a pas été observé d'élévations des enzymes hépatiques chez le rat, le chien et le singe Cynomolgus. De légères augmentations des enzymes hépatiques, qui n'étaient pas dues à des effets indésirables graves tels que la diarrhée, n'ont été observées que chez le singe Rhésus.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, une létalité embryo-foetale et des effets tératogènes ont été observés à des niveaux d'exposition environ 3,6 à 7,2 fois inférieure à l'exposition humaine observée à la dose maximale recommandée journalière de nintedanib 150 mg deux fois par jour.. Des effets sur le développement du squelette axial et le développement des grosses artères ont également été observés à des niveaux d'exposition infra-thérapeutiques.

Chez le lapin, une létalité embryo-foetale et des effets tératogènes ont été observés à une exposition environ 3 fois plus élevée que celle observée chez l'humain avec la dose thérapeutique maximale recommandée de 150 mg deux fois par jour. mais des effets équivoques sur le développement embryo-foetal du squelette axial et du coeur étaient déjà observés à une exposition inférieure à celle de la dose maximale thérapeutique recommandée de 150 mg 2 fois par jour.

Dans une étude chez le rat, des effets sur le développement pré- et post-natal ont été observés à une exposition inférieure à celle obtenue avec la dose maximale recommandée en thérapeutique humaine de 150 mg deux fois par jour.

Une étude de fertilité chez le mâle et de développement embryonnaire précoce jusqu'à l'implantation chez le rat n'a pas révélé d'effet sur le système reproducteur et la fertilité des mâles.

Chez le rat, de petites quantités de nintédanib et/ou de ses métabolites marqués par un isotope radioactif ont été excrétées dans le lait (≤ 0,5 % de la dose administrée).

Les études de cancérogénèse conduites sur deux ans chez la souris et le rat, n'ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène du nintédanib.

Les études de génotoxicité n'indiquent pas de potentiel mutagène du nintédanib.

Tout produit non utilisé ou entamé doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux médecins spécialistes en pneumologie.
Médicament soumis à surveilllance particulière pendant le traitement.

Nintédanib 150 mg capsule molle est une capsule en gélatine molle de couleur marron, opaque, de forme oblongue, imprimée en noir sur une face avec le symbole de la société Boehringer Ingelheim et sur l'autre face avec « V 150 » ou « X 150 ».

Nintédanib 150 mg capsules molles est disponible sous forme d'une boîte en carton pliée en portefeuille intégrant des alvéoles aluminium/aluminium, et contenant 70 capsules.